Distinct chemokine signaling regulates lymphocyte homing.

source:Chinese Society of Matrix Biology    add time:2016-01-15 11:34:06

Distinct Chemokine Signaling Regulates Integrin Ligand Specificity to Dictate 
Tissue-Specific Lymphocyte Homing

Sun H, Liu J, Zheng YJ, Pan YD, Zhang K, Chen JF*. . Dev Cell. 2014;30(1):61-70.
 (Cover Story, *Corresponding author)


State Key Laboratory of Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai 
Institutes for Biological Sciences, Chinese;
Academy of Sciences, Shanghai 200031, China

 

Abstract
 
The control of systemic immune responses depends on the precisely regulated trafficking of lymphocytes from 
blood into
 different tissues (Butcher and Picker, 1996). The exquisite specificity of tissue-specific lymphocyte homing is mediated by the tightly controlled adhesion of lymphocytes to the vascular 
endothelium at target sites (
Kunkel and Butcher, 2002). Lymphocytes express unique patterns of homing 
molecules, and the vascular
 endothelia in different tissues express the specific ligands (Mora and von 
Andrian, 2006
). The interactions between homing molecules and their ligands enable lymphocytes to target 
to different
 tissues through a multistep process governed by selectins, integrins, and chemoattractants (Ha
rtmann et al., 2008
). Lymphocytes initially tether and roll on the endothelium by transiently interacting wit
h endothelial cells via selectins and some integrins. Then integrins on lymphocytes become
 activated by che
moattractants presented on the endothelium, which is a key
 step in the recruitment of specific lymphocytes
 from blood to
 target tissues. Chemokines activate integrins through rapidly triggering an inside-out 
signaling that regulates the binding of
 intracellular effector proteins (e.g., talin and kindlin) to integrin 
cytoplasmic domains (Kinashi, 2005), which induces the conversion of inactive integrin in a bent conformatio
n into its active form
 with an extended structure (Takagi et al., 2002). Most integrins expressed on lymphoc
ytes recognize multiple
 ligands (Humphries et al., 2006). Integrin a4bis a homing receptor that targets ly
mphocytes in the bloodstream to mucosal tissues, especially the gut (
Cox et al., 2010). The primary ligand 
for a4bis mucosal vascular address in cell adhesion molecule-1 (MAdCAM1), which is specifically expressed 
on the
 endothelium of  high endothelial venules in the gut and gutassociated lymphoid tissues, such as 
Peyer’s  patches and mesenteric lymph nodes (mLNs; 
Berlin et al., 1995). Another ligand for a4b7, vascular 
cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), is widely
 expressed on stimulated endothelial cells of blood vessels, 
peripheral lymphnodes (pLNs), and bone marrow (
BerlinRufenach et al., 1999). Theoretically, the ability 
of 
a4bto bind multiple ligands should hinder the selectivity of lymphocyte trafficking to different tissues 
that express MAdCAM-1 or VCAM-1. Interestingly, lymphocytes activated in the gut have a propensity to
 
home back to the intestine where MAdCAM-1 is expressed but are less likely to home to tissues expressing 
VCAM-1 (
Johansson-Lindbom and Agace, 2007). However, the mechanism by which integrin a4bselects 
between different binding ligands is
 unknown. Herein, we demonstrate that integrin a4bcan be activated
by distinct chemokines in a ligand-specific manner to mediate selective adhesion of lymphocytes to either 
MAdCAM-1 or
 VCAM-1. Via distinct pathways, CCL25 and CXCL10 stimulate different dephosphorylation of 
the 
btails, which lead to distinct binding patterns of talin and kindlin-3 to the btail that induce different 
activated forms of 
a4bto mediate lymphocyte adhesion to either MAdCAM-1 or VCAM-1. Our findings 
provide a
 mechanism for lymphocyte traffic control through the ligandspecific regulation of integrin 
adhesion by different chemokines
 under certain circumstance.

Links:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580714002822
Copyright © 2014 Chinese Society of Matix Biology (CSMB)