Distinct chemokine signaling regulates lymphocyte homing.

来源:中国生理学会基质生物学专业委员会    添加时间:2016-01-13 15:17:20

Distinct Chemokine Signaling Regulates Integrin Ligand Specificity to Dictate 
Tissue-Specific Lymphocyte Homing

Sun H, Liu J, Zheng YJ, Pan YD, Zhang K, Chen JF*. . Dev Cell. 2014;30(1):61-70.
 (Cover Story, *Corresponding author)

State Key Laboratory of Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for 
Biological Sciences, Chinese;
Academy of Sciences, Shanghai 200031, China

The control of systemic immune responses depends on the precisely regulated trafficking of lymphocytes 
from blood into
 different tissues (Butcher and Picker, 1996). The exquisite specificity of tissue-specific 
lymphocyte homing is mediated by the
 tightly controlled adhesion of lymphocytes to the vascular endotheliu
m at target sites (
Kunkel and Butcher, 2002). Lymphocytes express unique patterns of homing molecules,
and the vascular
 endothelia in different tissues express the specific ligands (Mora and von Andrian, 2006). 
The interactions between homing molecules and their ligands enable lymphocytes to target to different
tissues through a multistep process governed by selectins, integrins, and chemoattractants (Hartmann et al
., 2008
). Lymphocytes initially tether and roll on the endothelium by transiently interacting with endothelial 
cells via selectins and some integrins. Then integrins on lymphocytes become
 activated by chemoattractant
s presented on the endothelium, which is a key
 step in the recruitment of specific lymphocytes from blood to
target tissues. Chemokines activate integrins through rapidly triggering an inside-out signaling that 
regulates the binding of
 intracellular effector proteins (e.g., talin and kindlin) to integrin cytoplasmic 
domains (
Kinashi, 2005), which induces the conversion of inactive integrin in a bent conformation into its 
active form
 with an extended structure (Takagi et al., 2002). Most integrins expressed on lymphocytes 
recognize multiple
 ligands (Humphries et al., 2006). Integrin a4bis a homing receptor that targets 
lymphocytes in the bloodstream to mucosal tissues, especially the gut (
Cox et al., 2010). The primary ligand 
for a4bis mucosal vascular address in cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1), which is specifically expressed 
on the
 endothelium of  high endothelial venules in the gut and gut associated lymphoid tissues, such as 
Peyer’s patches and mesenteric lymph nodes (mLNs; 
Berlin et al., 1995). Another ligand for a4b7, vascular 
cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), is widely
 expressed on stimulated endothelial cells of blood vessels, 
peripheral lymphnodes (pLNs), and bone marrow (
BerlinRufenach et al., 1999). Theoretically, the ability of 
a4bto bind multiple ligands should hinder the selectivity of lymphocyte trafficking to different tissues
 that express MAdCAM-1 or VCAM-1. Interestingly, lymphocytes activated in the gut have a propensity to
home back to the intestine where MAdCAM-1 is expressed but are less likely to home to tissues expressing 
VCAM-1 (
Johansson-Lindbom and Agace, 2007). However, the mechanism by which integrin a4bselects 
between different binding ligands is
 unknown. Herein, we demonstrate that integrin a4bcan be activated
by distinct chemokines in a ligand-specific manner to mediate selective adhesion of lymphocytes to either 
MAdCAM-1 or
 VCAM-1. Via distinct pathways, CCL25 and CXCL10 stimulate different dephosphorylation 
of the 
btails, which lead to distinct binding patterns of talin and kindlin-3 to the btail that induce 
different activated forms of a4bto mediate lymphocyte adhesion to either MAdCAM-1 or VCAM-1. Our
 findings provide a
 mechanism for lymphocyte traffic control through the ligandspecific regulation of 
integrin adhesion by different chemokines
 under certain circumstance.

Copyright © 2014 中国基质生物学专业委员会 Chinese Society of Matix Biology (CSMB)